MED13L-Syndrom
Personen mit dem MED13L-Syndrom weisen gemeinsame Symptome auf. Dazu zählt insbesondere: eine globale Entwicklungsverzögerung im Kindesalter, die sich deutlich im Bereich der sprachlichen und der motorischen Entwicklung zeigt. Bei allen bisher bekannten Fällen liegt eine Intelligenzminderung vor. Zu den Symptomen zählen außerdem typische Gesichtsmerkmale, wie zum Beispiel tiefer sitzende Ohren, ein weiter Augenabstand, eine flache Nasenwurzel, eine große Zunge und ein offen stehender Mund.
Viele Kinder weisen behandlungsbedürftige Fußfehlstellungen (Klump- oder Sichelfüße) und Verkrümmungen der Kleinzehen auf. Zu den weiteren Merkmalen gehört ein niedriger Muskeltonus (Hypotonie) sowie Koordinations- und Gleichgewichtsstörung (Ataxie). Einige Kinder werden mit Herzfehlern geboren, andere haben Autismus oder Epilepsie. Die Ausprägung des Syndroms kann sehr unterschiedlich sein. Die Lebenserwartung ist beim MED13L-Syndrom nicht eingeschränkt.
Ursachen
Das MED13L-Syndrom wird durch eine Vielzahl pathogener Varianten verursacht, darunter große Gendeletionen, Nonsense- und Missense-Varianten sowie kleine genomische Insertionen und Deletionen.1,2 Die Varianten sind überwiegend de novo, autosomal dominant und gelten als Loss-of-Function (LoF); daher wurde das MED13L-Syndrom historisch als Haploinsuffizienz-Syndrom betrachtet.1,2,8 Neuere Daten deuten darauf hin, dass Patienten mit Missense-Varianten einen schwereren Phänotyp aufweisen.9,10 Diese Ergebnisse legen nahe, dass ausgewählte Missense-Varianten einen pathogenen Gain-of-Function (GoF) oder dominant-negativen Effekt haben, aber der Mechanismus ist unbekannt.9,10 Darüber hinaus gibt es eine kleine Anzahl von Patienten mit kompletter Genduplikation, die einen „milden Phänotyp“ aufweisen.1 Mosaike wurden ebenfalls in der Literatur mit variablen Phänotypen dokumentiert.2,11-14 Schließlich ist anzumerken, dass pathogene Varianten in allen Genen, die mit dem Mediatorkomplex in Verbindung stehen, mit Ausnahme von Cyclin C, mit neurologischen Entwicklungsstörungen assoziiert sind.2,8,9,15 Interessanterweise treten bei MED12, MED13 und MED13L neben Entwicklungsverzögerungen und einzigartigen muskuloskelettalen Anomalien auch Herzfehler auf.
Diagnose, Inzidenz und Prävalenz
Die frühzeitige Identifizierung körperlicher Merkmale in Verbindung mit dem Zugang zu umfassenderen genetischen Testverfahren ist für eine frühe und genaue Diagnose erforderlich.9,10,17 Asadollahi et al. nutzten Mitte der 2000er Jahre erstmals die Vorteile neuerer Gentechnologie, um Kopienzahlvarianten zu identifizieren und das MED13L-Syndrom als eine neurologische Entwicklungsstörung zu definieren.1,17 Seitdem wurde das MED13L-Syndrom als eine der 10 häufigsten genetischen pathogenen de novo-Ursachen für intellektuelle Verzögerungen und Behinderungen dokumentiert und macht in mehreren Iterationen der Deciphering Developmental Disorder-Kohorten etwa 0,5 % der Bevölkerung aus.18,19 Damit liegt die Prävalenz in einer Reihe mit anderen bekannten, auf Autismus basierenden neurologischen Entwicklungsstörungen wie synaptisches Ras GTPase-aktivierendes Protein 1 (SYNGAP1), Syntaxin-bindendes Protein 1 (STXBP1) und Natrium-Spannungskanal Alpha-Untereinheit 2 (SCN2A).18-20 Kliniker und Forscher schätzen die errechnete Prävalenz auf 2 bis 6 von 100.000 Geburten.21,22 Bei etwa 100 veröffentlichten Fällen deutet dies darauf hin, dass das MED13L-Syndrom deutlich unterdiagnostiziert ist.9,10,23 Um die Bekanntheit der Diagnose zu erhöhen, konzentriert sich die MED13L Foundation auf die verstärkte Verwendung ihres ICD-10-Codes (Q87.85).22 Darüber hinaus wird postuliert, dass Missense-Varianten, bei denen es sich eher um Varianten unbekannter Signifikanz (VUS) handelt, in einem Verhältnis von 2:1 im Vergleich zu Protein-abbrechenden Varianten auftreten.22,24 DIe MED13L Foundation unterstützt die Bemühungen um eine Neuklassifizierung von VUS zu pathogenen oder wahrscheinlich pathogenen Varianten, um die bekannte Population vergrößern.
Quelle: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11605767/#section6-26330040241290252 mit freundlicher Erlaubnis der MED13L Foundation.